5月9日,益方生物自主研发的KRASG12C抑制剂D-1553临床前研究数据在国际期刊《Cancer Science》上发表。标题为“D-1553: A Novel KRASG12C Inhibitor with Potent and Selective Cellular and In Vivo Antitumor Activity”。该项临床前研究结果为D-1553的临床开发提供了强有力的支持。目前,D-1553正在国内外开展多项临床研究,用于治疗带有KRASG12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(CRC)等多种癌症。

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D-1553是一种强效选择性KRASG12C抑制剂。相比其他KRASG12C抑制剂(sotorasib, adagrasib),D-1553对GDP结合状态的KRASG12C突变蛋白具有更强的结合能力,从而使KRASG12C锁定在非活化状态,并阻断KRAS通路的信号转导。

在细胞实验中,D-1553可选择性抑制KRASG12C突变细胞系的细胞生长(肺泡细胞癌SW1573细胞系除外),且在多数细胞中该抑制作用比sot orasib和adagrasib略强。

在KRASG12C突变的非小细胞肺癌(NCI-H358)、胰腺癌(MIA PaCa-2)、结直肠癌(SW837)和肺腺癌(NCI-H2122)异种移植模型小鼠实验中,D-1553单药使荷瘤小鼠体内的肿瘤体积显著缩小,展现出强效的抗肿瘤作用(见1A-D);同时在一系列人类来源的(KRASG12C突变的肺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌和膀胱癌)异种移植模型中,也观察到D-1553(60 mg/kg)使小鼠肿瘤消退(见1E);而在KRASG12C突变的非小细胞肺癌和结直肠癌异种移植模型小鼠中,D-1553联合化疗或靶向治疗(如MEK抑制剂曲美替尼、SHP2抑制剂RMC-4550、或卡铂)具有比单药更强的肿瘤抑制作用(见2)。

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1 D-1553强效抑制KRASG12C异种移植模型体内肿瘤生长

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 图2 D-1553联合化疗或靶向药物在KRASG12C突变的细胞系异种移植模型中的抗肿瘤作用

D-1553是一种强效的、选择性KRASG12C抑制剂,在体外和体内的临床前研究中均显示出对肿瘤生长的抑制作用,为其临床开发提供了证据支持。目前,一项在KRASG12C突变的晚期实体瘤患者中评价D-1553有效性的临床II期试验正在进行中(NCT04585035)。