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近日，益方生物自主研发的KRAS G12C抑制剂D-1553（Garsorasib）最新I期临床研究结果在国际知名的肿瘤学权威期刊《Journal of Thoracic Oncology》（JTO）发表，这是继以口头报告形式入选2022年世界肺癌大会（WCLC）后，该项研究再次在国际学术舞台上的展示。该项研究是由上海市胸科医院陆舜教授作为主要研究者牵头开展的一项单臂、多中心I/II期临床试验。研究结果显示，D-1553（Garsorasib）在携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中具有良好的安全性和抗肿瘤活性。

世界范围内，肺癌仍是癌症死亡的主要原因。Kirsten大鼠肉瘤病毒原癌基因同源物（KRAS）突变常见于NSCLC，在该人群中发生率约为25%。KRAS G12C突变又是肺部肿瘤中最常见的KRAS突变，约占KRAS突变的40%，带有这种突变的NSCLC患者往往预后不佳。

很长时间以来研究认为KRAS突变蛋白是“难以成药”的靶点。但近年来研发寒冬已经结束，随着美国食品药品监督管理局（FDA）分别于2021年5月和2022年12月加速批准两款KRAS G12C抑制剂sotorasib（Amgen, CA, USA）和adagrasib（Mirati Therapeutics, CA, USA）上市，KRAS G12C靶向治疗迎来前所未有的蓬勃发展。既往研究显示了sotorasib和adagrasib分别能为KRAS G12C突变的NSCLC患者实现6.8和6.5个月的中位无进展生存期（PFS）的临床获益，但在亚洲患者人群中的数据较少，临床获益仍有提升空间。

D-1553（Garsorasib）由益方生物研发，是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的 KRAS G12C 抑制剂。也是国内目前公布的临床数据最多，随访时间最长的，并且已于2022年6月10日被国家药监局药品审评中心纳入突破性治疗药物。D-1553（Garsorasib）通过共价结合，不可逆地抑制KRAS G12C，使之处于无活性的GDP结合状态。D-1553（Garsorasib）在临床前研究中显示出强大的肿瘤生长抑制作用。

益方生物的该项研究是在国内开展的多中心、I/II期临床试验，旨在评估D-1553（Garsorasib）在KRAS G12C突变的NSCLC患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性。此次在JTO上发表的是此项研究的I期试验结果，截至2022年9月12日（数据截止日），研究共纳入79位NSCLC患者，分别接受600 mg QD、800 mg QD、1200 mg QD、400 mg BID或600 mg BID的D-1553治疗，II期推荐剂量（RP2D）为600 mg BID。

截至2022年9月12日，在接受治疗的79例患者中，75例患者（94.9%）报告了治疗相关不良事件，30例（38.0%）报告了3级或4级不良事件。大多数3或4级的不良反应可控可管理，仅有1例患者因为不良事件永久停药。在所有剂量水平下D-1553的耐受性佳，显示出良好的安全性。

截至2022年9月12日，在74例可评估患者中，30例患者评估为部分缓解（PR），38例为疾病稳定（SD），确认的客观缓解率（ORR）为40.5%（95% Cl: 29.3–52.6），疾病控制率（DCR）为91.9%（95% Cl: 83.2–97.0）。在接受RP2D（600 mg BID）剂量的62例可评估患者中也观察到了类似的疗效， ORR和DCR分别为38.7%和90.3%，显示出了与在国外批准上市的sotorasib和adagrasib相似的有效性。

在早期研究中和患者生存相关的临床终点PFS上，D-1553（Garsorasib）表现突出，达到8.2个月，超过了sotorasib和adagrasib报道的6.8和6.5个月的水平，而此数据在国内正在开发的其他同类药物中，尚未见报道。

KRAS G12C抑制剂无论是sotorasib或是adagrasib的获批都具有里程碑式的意义，然而，在上述两者的临床研究中纳入的亚洲受试者数量无疑是有限的。D-1553（Garsorasib）作为国内首个自主研发并进入临床试验阶段的 KRAS G12C 抑制剂，在此前WCLC以及此次JTO上披露的数据中持续展现了良好的耐受性和令人期待的抗肿瘤活性，随着随访时间的增加，D-1553有望为患者实现更高的临床获益，成为亚洲（尤其是中国）患者人群中极具潜力的新选择。益方生物将不断致力于探索D-1553（Garsorasib）单药及其联合治疗的安全性和有效性，为KRAS G12C突变的癌症患者带来更多的治疗希望。